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非心源性卒中抗凝治疗如何平衡风险与获益？
在脑血管疾病领域，非心源性卒中的预防与治疗始终是研究热点。长期以来，“非心源性卒中不需要抗凝”成为临床广泛遵循的共识，但随着抗凝药物的迭代更新以及相关研究的深入开展，这一传统观念正面临重新审视。FXI/FXIa通路作为凝血级联反应的关键环节，其独特机制使其在非心源性卒中抗凝治疗中具备一定应用潜力。为此，在本期「卒中防治·破茧新生」大咖访谈栏目中，“医学界”特别邀请到复旦大学附属华山医院董强教授，围绕抗凝治疗在非心源性卒中中的应用价值、新型药物的机遇与挑战等关键问题展开深度解析。
传统共识的基石与局限：
重新审视“非心源性卒中无需抗凝”观念
“非心源性卒中不需要抗凝”这一观点的形成，源于多项早期关键临床研究的结果。2001年发表在《新英格兰医学杂志》的WARSS研究对比了传统抗凝剂华法林与阿司匹林在非心源性卒中二级预防中的效能，结果显示，两者预防卒中复发的效果相似，但华法林带来的出血风险更高[1]。随后的WASID研究进一步验证了这一结论，该研究针对颅内动脉粥样硬化患者，发现华法林的疗效不仅不优于高剂量阿司匹林，反而增加了出血及不良事件风险[2]。此外，全球早期静脉肝素试验显示，48小时肝素治疗可改变急性卒中患者的死亡率及严重致残率，但这一结论仅在亚洲人群数据中得到证实，并未在全球整体数据中获得支持[3]。因此，肝素抗凝治疗始终未能成为急性期缺血性卒中的主流方案。
董强教授指出，这些早期研究虽然奠定了传统观念的基础，但也存在一定的局限性。一方面，早年的研究证据仅局限于华法林与阿司匹林之间的对比。另一方面，对卒中病因学亚型分类不够细致，多是针对卒中的总体情况进行研究，这意味着样本选择的异质性较大，影响研究结果的特异性和准确性。
从临床实践来看，当前缺血性卒中的二级预防中，除明确的心源性卒中外，其余仍以抗血小板治疗为主。即便如此，在接受标准足量抗血小板治疗的患者中，卒中复发的残余风险依然较高。因此董强教授认为，“非心源性卒中不需要抗凝”这一说法只是一种现象，并非绝对正确。从血栓形成的机制来看，例如动脉粥样硬化源性血栓的形成，其始于血小板活化，但最终仍然离不开凝血因子和凝血系统的参与。对凝血系统的干预是否优于对血小板的干预，或者两者联合干预能否产生“1+1＞2”的协同效果，这还需要更多的临床证据来支持。
药物迭代突破，
能否改写抗凝治疗价值？
从华法林到新型口服抗凝剂（NOACs），抗凝药物经历了显著的发展。华法林作为传统抗凝药物，其治疗窗狭窄，需要定期监测凝血功能（INR）以调整剂量，给患者和临床管理带来了诸多不便。相比之下，NOACs采用固定剂量给药，大大提升了患者的用药依从性。这一进步为重新评估抗凝治疗在非心源性卒中中的价值提供了重要契机。
董强教授谈到，当前开展的临床研究中，NOACs以及新型凝血因子XI/XIa（FXI）抑制剂这些药物的出现，本身就体现了医学领域的突破性进步。董强教授强调，在临床效果上，虽然NOACs与华法林相比，尚未有足够充分的证据证实其优势，但前者在安全性上的表现却尤为突出。这一特点使得NOACs在二级预防中的应用更为广泛，也更能帮助患者实现理想的预防效果，特别适用于长期维持治疗。
值得一提的是，尽管 NOACs在安全性和便利性上有显著改进，但这些优势尚不足以完全改变临床医生对非心源性卒中抗凝治疗的谨慎态度。目前仍缺乏大规模、高质量的临床研究证实其在非心源性卒中二级预防中的明确获益，仍需更多循证医学证据的支持，特别是针对不同亚型非心源性卒中的研究。
COMPASS研究破局启窗，
FXIa抑制剂推开抗凝治疗新大门
NAVIGATE ESUS、ARCADIA、COMPASS等研究相继开展，旨在探索NOACs在非心源性卒中中的应用，但结果却不尽相同。NAVIGATE ESUS研究评估了利伐沙班在隐源性卒中患者中的作用，结果显示利伐沙班并未显著降低卒中复发风险，却增加了出血风险[4]。而COMPASS研究则显示，在标准抗血小板治疗基础上加入低剂量（2.5mg 每日两次）利伐沙班，能显著降低主要不良心血管事件风险及全因死亡率，且未显著增加致命性出血风险[5]。
董强教授指出，这些研究存在样本量相对有限、入选人群精准度不足等问题，这可能是造成结果不一致的原因之一。从临床医生视角来看，COMPASS研究的阳性结果极具价值。提示在抗血小板治疗的基础上，抗凝治疗为临床提供了新的治疗选择。由此可见，“非心源性卒中无需抗凝”这一传统认知并非绝对，其中仍存在广阔的临床探索空间。
在抗凝治疗的探索中，FXI/FXIa通路的发现为突破传统困境提供了新的可能。其中，FXIa抑制剂的安全性优于既往的肝素或低分子肝素，加之剂型方面的改进，共同推动着抗凝治疗的优化。但总体而言，无论是作用于内源性还是外源性凝血系统，那些能减少出血风险的新型药物与抗血小板药物联合使用时，必然会带来更高的安全性，也会为临床提供更多尝试可能。董强教授强调金风资本，从循证医学的角度出发，仍需要在细分卒中病因的基础上，开展更多关于新型口服抗凝剂与抗血小板药物联合应用的临床研究。
董强教授介绍，目前 FXIa抑制剂的3期OCEANIC-Stroke研究正在全球范围内积极推进，尽管结果尚未公布，但从临床试验的进展来看，其安全性和事件变化均在预期之中，未出现突发性意外事件。期待在这项试验中，无论是亚洲人群的数据还是全球数据，都能证实在非心源性卒中患者中，抗凝与抗血小板治疗的联合应用能带来更优的临床获益，同时保障安全性，为卒中的个体化二级预防增加更多治疗途径和方案选择。
总结
回顾非心源性卒中抗凝治疗的发展历程，是一个从“绝对否定”到“谨慎探索”的认知进化过程。从华法林时代的风险抵消获益，到NOACs的安全性突破，再到FXIa抑制剂的机制创新，每一步进展都推动着临床观念的更新。随着对卒中病因异质性的深入理解，以及FXI/FXIa等新靶点药物的研发，抗凝治疗有望在特定患者群体中发挥重要作用。
专家简介
董强 教授
主任医师，教授，博士研究生导师，复旦大学附属华山医院神经内科主任
现任国家神经疾病医学中心（华山）副主任
中华医学会神经病学分会副主任委员
中国卒中学会副会长
上海市医学会神经内科专委会主任委员
上海市医师协会神经内科医师分会会长
上海市神经系统疾病临床医学中心主任
上海市神经内科质控中心主任
上海卒中学会常务副会长
中国卒中中心建设项目上海培训中心主任
入选上海市优秀学科带头人计划、上海市医学领军人才、上海市领军人才、上海市十佳公共卫生工作者
曾获得国家科技进步二等奖、教育部科技进步二等奖、多次上海市科技进步奖、上海市医学科技二等奖
参考文献：
[1]Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM, et al.Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study Group. A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke. N Engl J Med. 2001 Nov 15;345(20):1444-51.
[2]Chimowitz MI, Lynn MJ, Howlett-Smith H, et al. Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease Trial Investigators. Comparison of warfarin and aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis. N Engl J Med. 2005 Mar 31;352(13):1305-16.
[3]Khatri P. Anticoagulants to prevent recurrent non-cardioembolic stroke. Lancet Neurol. 2024 Jan;23(1):3-5.
[4]Hart RG, Sharma M, Mundl H, et al.Rivaroxaban for Stroke Prevention after Embolic Stroke of UndeterminedSource. N Engl J Med. 2018;378(23):2191-2201.
[5]Eikelboom J W, Connolly S J, Bosch J, et al. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease[J]. N Engl J Med, 2017,377(14):1319-1330.
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